帕金森防治问答七--帕金森与基因

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十六种帕金森病的相关致病基因是什么?

在遗传流行病学中,基因组广泛关联研究(GWAS)是一种检测特定物种中不同个体之间所有或大部分基因的方法,以了解个体之间遗传变化的变化。不同的变化带来不同的特征,例如不同的疾病。在人类中,该技术已经发现了特定基因与称为年龄相关性黄斑变性和糖尿病的眼病等疾病的关联。在人类中,通常测试数百或数千人的单个DNA突变(单核苷酸多态性或SNP),并且约600人通过全基因组关联研究检查了150种疾病和相关性状,并发现了800个单身。核苷酸多态性是相关的。它们在发现疾病的分子途径方面非常有用,但找到预测疾病风险的基因通常没有用。这些研究通常比较两组参与者的DNA:患有疾病的人(病例)和没有疾病的人(对照)相同的病症。每个人都提供一些细胞作为样本,例如从口腔内擦过的表皮细胞。可以从这些细胞中提取DNA并将其包被在可以读取数百万个DNA序列的基因芯片上。将这些芯片读入计算机,通过生物信息学技术对其进行分析,而不是读取整个DNA序列。这些系统通常读取单个单核苷酸多态性。这些单核苷酸多态性它是一组DNA变体(单倍型)的标记。如果基因型的变异在患者中频繁,那么该变异被称为与疾病“相关”。相关遗传变异所在的人类基因组区域被认为是标记点,并且该基因组区域可能是该疾病的原因。有两种方法可以找到与疾病相关的突变:假设驱动和非假设驱动的方法。假设驱动的方法首先假设某个特定基因可能与疾病相关并试图找出这种关联。非假设驱动的研究使用强力方法扫描整个基因组,并查看哪些基因与疾病相关。全基因组关联研究通常由非假设驱动。令人惊讶的是,与疾病相关的大多数单核苷酸多态性变体不在编码蛋白质的DNA区域中。相反,它们通常位于编码染色体上的基因的基因之间的大的非编码区域上,或者位于编码基因的内含子上,其通常在蛋白质表达期间被切割。这些是可能的DNA序列,具有控制其他基因的能力。但通常,他们的蛋白质功能尚不清楚。全基因组关联研究为复杂疾病的研究打开了大门,将患者全基因组范围内检测到的单核苷酸多态性与对照组进行比较,找出所有变异等位基因的基因频率,从而避免了预先假定疾病的必要性 - 像候选基因策略一样使用基因。与此同时,全基因组关联研究使我们能够找到许多以前从未发现的基因和染色体区域,为复杂疾病的发病机制提供了更多线索。

此外,可以对具有明显家庭倾向的遗传疾病进行遗传筛查,以发现其家族中的遗传突变位点。我们迄今发现的帕金森病相关基因是:

1.α-突触核蛋白基因(也称为PARK1基因):1997年,美国国立卫生研究院的Mihael H. Polymeropoulos及其同事研究了意大利和希腊家庭的家族遗传。在患有帕金森病的患者中,在α-突触核蛋白的基因中发现了基因突变。该基因位于4号染色体的长臂上,包含6个外显子和数个内含子。该产品为140个氨基酸的可溶性蛋白质,相对分子量为19,000;这种突变是一种自体显性突变。也就是说,只要突变是从父亲或母亲遗传的,它就会引起疾病。 α-突触核蛋白基因的突变非常罕见,对于世界范围内如此多的帕金森病患者而言并不显着,并且患者的比例远低于1%。然而,蛋白质和帕金森病之间的关联被发现,导致更多的相关研究。部分原因是无论α-突触核蛋白是否正常,它都是蛋白质堆中的蛋白质。研究人员认为,进一步了解突变如何引起帕金森病可能为散发性疾病患者的大脑中形成多巴胺衍生的白细胞来源路易体的机制提供线索。 α-突触核蛋白基因产生仅含有144个氨基酸的小蛋白质,据信其参与细胞之间的信号转导。突变导致蛋白质的氨基酸序列的微小变化。事实上,目前已知几种这样的突变,其中两种引起序列中一个氨基酸的改变。在果蝇,秀丽隐杆线虫和小鼠中的研究表明,如果突变体α-突触核蛋白的产生很高,它将导致多巴胺细胞变性和运动丧失。其他研究表明,突变的α-突触核蛋白不能正确折叠并在路易体中积累。突变的α-突触核蛋白也抑制遍在蛋白 - 蛋白水解系统,因此不会被蛋白水解分解。此外,最近的证据表明,额外的正常α-突触核蛋白基因可引起帕金森病。

2.Parkin基因(也称为PARK2基因):1998年,日本Shunten大学的Mizuno Miyuki和庆应义塾大学的Kiyoshi Shinobu在另一组遗传性帕金森病患者中发现了第二个突变基因parkin。大多数这些突变发现于40岁以前被诊断患有帕金森病的患者;这个人病得越快,就越有可能因为帕金突变而死。这种突变是一种常染色体突变,位于6号染色体的长臂上;尽管从父母双方遗传突变的人最终会患上疾病,但只有一个缺失基因的人会患帕金森病。会更高。 Parkin突变似乎比α-突触核蛋白基因突变更常见,但目前还没有足够的统计数据证实这一点。 parkin基因产生的蛋白质称为parkin蛋白,它携带许多蛋白质所具有的许多氨基酸序列(称为功能区)。最有趣的是称为环(RING)的两个功能区,具有RING功能的蛋白质参与蛋白质分解过程。目前的研究结果表明,在患有帕金森病的患者中,神经元死亡的原因部分是由于蛋白质清除系统的泛素化过程的问题,因为Parkin蛋白质将泛素与折叠错误结合。蛋白质,没有这个步骤,就没有泛素标记,蛋白质也不会被去除。最近的研究指出路易体中一种名为BAG5的蛋白质可以与帕金结合并抑制帕金的功能,导致多巴胺神经元死亡。有趣的是,在帕金森病帕金森突变的一些患者中,没有发现神经质神经元具有路易体。这一观察结果表明,除非泛素与蛋白质结合的过程起作用,否则蛋白质可能无法聚集在一起。这一观察结果还表明,当有害蛋白质不集中在路易体内时,可能会对细胞造成灾难。因为帕金蛋白酶突变的患者很早就会发生帕金森病,这可能是因为它们在开始时缺乏有毒蛋白质积累的保护作用。

3. UCH-L1基因(也称为PARK5基因):研究人员还在家族遗传性帕金森病患者中发现了另一种称为UCH-L1基因的突变。位于4号染色体的短臂上;研究表明,它与常染色体显性遗传有关。 PARK5基因有三个主要功能:1。水解; 2非腺苷依赖性泛素相关功能,促进蛋白质聚集; 3稳定单个遍在蛋白分子的水平并调节其在细胞中的降解。

4. DJ-1基因(也称为PARK7基因):2002年,荷兰鹿特丹Ilezmas医学研究中心的Vincenzo Bonifati及其同事在荷兰和意大利家庭中发现了一种。一种称为DJ-1基因的突变。这种突变,如parkin,也称为PARK7基因,位于1号染色体上,由189个氨基酸残基组成;这种基因导致自身免疫性隐性帕金森病。

5.PINKI基因:PINK1基因通过抗凋亡保护多巴胺能神经元。最近,《科学》杂志上的一篇文章指出,PINK1基因的突变可能导致新陈代谢的丧失和黑质细胞的死亡。

6. LRRK2基因:该基因产生一种叫做达卡林的蛋白质(患者来自法国和西班牙边境的巴斯克地区,当地居民称之为达尔达林,意为“震颤”)。这种蛋白质也参与新陈代谢,发生在患有遗传性帕金森病的家庭中。然而,研究人员只需花费更多时间来真正了解这些突变如何导致问题。当然,我们也期望全基因组关联研究在全球范围内进行大规模调查,并找出与帕金森病相关的分子流行病的分子标记,这将为帕金森病的预防和治疗带来希望。未来。